Os irmãos realizam a técnica alquímica proibida de transmutação humana em um esforço para ressuscitá-la quando Trisha morre de peste. Como resultado, o tiro sai pela culatra e, na lei, com trocas iguais, a perna esquerda e todo o corpo de Edward de Alphonse estão arruinados. Edward perde o braço direito para salvar a alma de Alphonse, vinculando-o com um selo de sangue em uma armadura. Roy Mustang convida Edward para se tornar um método para restaurar o corpo de Alphonse para ser pesquisado por um Alquimista do Estado. Edward triunfa, tornando-se o nome de acordo com seus membros protéticos, Fullmetal Alchemist.
Três anos depois, os Elrics procuram a lendária Pedra Filosofal para concretizar os seus objectivos. Marcoh envia suas notas para serem encontradas por eles, porém eles aprendem que o fator essencial para realmente fazer a Pedra são os sacrifícios humanos. A amiga do Mustang, Maes Hughes, continua suas pesquisas, mas é morta a tiros por uma Inveja disfarçada por encontrar as estratégias dos Homúnculos.
Vendo com Izumi, os Elrics descobrem que a transmutação humana foi perpetrada por ela em seu filho natimorto. O homúnculo desonesto Ganância captura Alphonse, mas é salvo pelo presidente de Amestris, King Bradley, que funciona como homúnculo Ira. A ganância é assim derretida e reabsorvida dentro do Pai originador dos Homúnculos. Winry e os Elrics voltam para Central City para visitar Hughes, mas ficam sabendo de seu falecimento. A tenente Maria Ross é acusada do homicídio de Hughes, mas aparentemente é morta por Mustang. Mesmo assim, Edward descobre que a partida de Ross foi planejada para que ela pudesse ser contrabandeada por Mustang dos Estados Unidos para Xing, ajudada pelo príncipe xingês Ling Yao. Hohenheim é reencontrado por Edward, mas o despreza por sua longa ausência na residência.
À medida que a narrativa avança, os Homúnculos são encontrados repetidamente pelos protagonistas. Mustang mata a luxúria; Mustang e Ling capturam Gula, mas ele acaba consumindo Envy em sua barriga nula e Edward, Ling. Gula leva Alphonse para conhecer o Pai, mas Ling se transforma em um homúnculo, ou seja, o mais novo avatar do Ganância, quando os outros escapam do ventre do Gula. Os Elrics são liberados para continuar sua perseguição, desde que o Pai não se oponha a eles.
Localizando um túnel subterrâneo abaixo de Briggs, o General Olivier Armstrong encontra o Pai e os Elrics estão criando um grupo de transmutação nacional e pretende dar aos seus cidadãos para que ele seja capaz de ascender à divindade. A recuperação da ganância trai o pai e as memórias de seu eu anterior, juntando-se a depois e a Edward, os asseclas quimera de Kimblee Hohenheim. Hohenheim revela a seus filhos individualmente que ele não é mortal, transformado em uma Pedra Filosofal viva pelo pai há quatrocentos anos.
O Dia da Promessa chega e o Pai se prepara para iniciar sua estratégia tendo um eclipse e aqueles que tentaram a transmutação humana como seus sacrifícios que são essenciais. Os vários protagonistas entram em conflito com os asseclas do Pai, com todos os Homúnculos expirando. Seguindo um Mustang forçado, assim como os Elrics, Izumi, Hohenheim são coletados como as causas que o pai ativa a transmutação nacional. Mesmo assim, Scar e Hohenheim ativam os Amestrianos para serem salvos por contramedidas. A ganância é arruinada pelo pai, embora o pai seja enfrentado acima do solo, onde os protagonistas lutam com ele para desgastar sua Pedra Filosofal.
Alphonse, cuja armadura está praticamente arruinada no último conflito contra o Pai, dá seu espírito para recuperar o braço direito, que por sua vez destrói a Pedra do Pai, enviando-o de volta ao etéreo Portão da Verdade de Edward. Edward perde o poder de fazer alquimia para recuperar a alma e o corpo de Alphonse. Hohenheim vê o túmulo onde morre com um sorriso de Trisha.
